Il revient à Anvers en 1608, à la mort de sa mère, et s'installe dans la maison familiale. En 1609, il se marie avec Isabelle Brandt, fille d'un riche et important avocat de la ville, et obtient la même année la protection de deux éminents personnages : l'échevin Nicolas Rockox et l'archiduc Albert, gouverneur des Pays-Bas, alors sous domination espagnole. Il réalise la même année des tableaux devenus célèbres, comme l'Adoration des Mages ou le triptyque de l'Érection de la Croix, qui se trouve à la cathédrale de sa ville natale. Sa production est abondante, mais les commandes affluent, et il doit en 1611 construire un vaste atelier dans la maison familiale, qu'il continue d'aménager, et aussi recruter des collaborateurs, dont certains par la suite deviendront eux aussi de grands maîtres, comme Van Dyck ou Jordaens. De 1612 à 1614, il peint notamment une Descente de Croix que l'on peut admirer à la cathédrale d'Anvers, et reçoit en 1620 une commande pour la décoration d'une église de la ville ; un incendie détruit l'église en 1718, de sorte qu'il ne reste plus de ce travail que quelques esquisses. Il est en outre, à cette époque, chargé de missions diplomatiques auprès du roi d'Angleterre, Charles Ier, et du roi d'Espagne, Philippe IV..
En 1622, Rubens accepte l'invitation de Marie de Médicis, qui désire une série de vingt-quatre tableaux destinés à décorer le palais du Luxembourg qu'elle vient de faire construire : il termine le dernier en 1625. Ces toiles grandioses, où Rubens raconte l'histoire de la reine de France et qui mélangent habilement l'allégorie, la mythologie et la réalité, se trouvent actuellement au musée du Louvre.
En 1626, Rubens perd sa femme. Il revient alors à Paris, effectuant des travaux pour la galerie Henri IV du palais du Luxembourg, qu'il n'achèvera pas ; chargé de missions diplomatiques, il se rend en Hollande en 1627 ; en Espagne en 1628, où il exécute plusieurs commandes pour le roi et rencontre le jeune Vélasquez, qui deviendra par la suite lui aussi un grand peintre ; en Angleterre en 1629, où il exécute une commande pour Charles Ier.
Revenu à Anvers, il épouse en 1630 une jeune femme de dix-sept ans, Hélène Fourment, qui lui servira de modèle pour de nombreux tableaux. À partir de ce moment, s'il accepte encore quelques commandes, il peint surtout pour son propre compte, notamment des paysages et des portraits des membres de sa famille. Il s'éteint dans sa ville natale en 1640, riche et célèbre.