Langres, cette ville aux pierres grises où Denis Diderot est né en 1713, a beaucoup compté pour lui : place-forte à la frontière de la Franche-Comté, elle ne s'est jamais soumise aux Anglais, ni à la Ligue, ni à la Fronde; puissant évêché, c'est une cité sans huguenots, peuplée de couvents, d'églises et de séminaires. Un oncle chanoine pousse Diderot vers la prêtrise et à treize ans il est tonsuré. « Monsieur l'Abbé » – ainsi l'appelle-t-on – porte dès lors la soutane. Mais Diderot ne veut plus être chanoine : il décide de s'enfuir pour continuer ses études à Paris.
Alors débute une vie de bohème réduite aux expédients et à la misère, analogue à celle qu'il attribuera plus tard au Neveu de Rameau. Diderot mange comme il peut, écrit des sermons pour des prédicateurs à court d'inspiration, travaille comme clerc de procureur, donne des leçons, se place comme précepteur et change de chambre meublée quand il n'a plus d'argent. Perdu dans la multitude du Quartier latin, carrefour privilégié des idées et des hommes, il connaît la surveillance du commissaire et du curé. Cette insertion dans le monde réel, que n'ont pas connue les autres grands philosophes du siècle, développe en lui le sens du pittoresque et du réalisme et nourrit sa révolte intellectuelle. Son existence fluctuante va être un peu stabilisée par son mariage clandestin – parti quérir à Langres l'autorisation paternelle, Diderot s'est vu enfermer dans un couvent, et s'en est évadé – avec une jolie marchande de lingerie, Anne-Toinette Champion. Pour gagner sa vie, Diderot, qui connaît depuis 1742 Jean-Jacques Rousseau et Condillac, traduit des ouvrages anglais, l'Histoire de la Grèce de Stanyan, puis le Dictionnaire de médecine de James, tout en suivant des cours de chirurgie. En 1745 il adapte l'Essai sur le Mérite et la Vertu de Shaftesbury et commence à se faire connaître comme un des plus brillants représentants d'une génération qui s'est formée à la lecture des Lettres philosophiques de Voltaire. A partir de 1746 la direction de l'Encyclopédie, partagée avec d'Alembert, condamne Diderot à un travail écrasant, sans le faire renoncer à son oeuvre personnelle. Il jette sur le papier son « anti-Pascal », les Pensées philosophiques, condamnées aussitôt par le Parlement ; il livre au public un roman, Les Bijoux indiscrets (1748), où la fiction orientale et une intrigue scabreuse dissimulent des idées originales ; il rédige sa Lettre sur les Aveugles à l'usage de ceux qui voient (1749). Cet ouvrage matérialiste et évolutionniste lui vaut, le 24 juillet 1749, une incarcération sans jugement dans un cachot du donjon de Vincennes. L'épreuve donne à Diderot la conscience de l'arbitraire et du despotisme. Il comprend que sa libération, intervenu le 3 novembre 1749, n'est pas dû à une reconnaissance tardive de son droit à s'exprimer, mais à la pression exercée sur le pouvoir par ses libraires, qui ont investi dans l'Encyclopédie d'énormes capitaux. De 1750 à 1765 l'histoire de Diderot paraît se confondre avec celle de l'Encyclopédie dont le tome I paraît en 1751. Pourtant il trouve le temps de rédiger les Pensées sur l'interprétation de la nature (1753) et de répandre ses idées par des conversations brillantes et inspirées dans le salon de Mademoiselle de Lespinasse – qu'il mettra plaisamment en scène dans Le Rêve de d'Alembert –, chez Madame d'Epinay et chez le baron d'Holbach. Il aborde passionnément le théâtre et y transpose le conflit qui l'avait opposé à son père ; c'est Le Fils naturel, (1757) qui le brouille avec Jean-Jacques Rousseau : l'ombrageux Genevois a pris pour lui une phrase de ce drame moralisateur : « Il n'y a que le méchant qui soit seul ». Diderot écrit ensuite Le Père de famille (1758), puis des ouvrages de critique : Entretiens avec Dorval... (1757), et le Discours sur la poésie dramatique. La période des années 1758-1760 est une des plus douloureuses dans la vie de l'écrivain. Une violente campagne contre les philosophes est lancée par Fréron et Palissot. La « comédie-charge » de ce dernier, Les Philosophes (1760), connaît un vif succès. Le scandale causé par l'article Genève et la Lettre à d'Alembert sur les spectacles retentit sur le clan des Encyclopédistes. Diderot trouve une consolation dans sa liaison avec Sophie Volland : il adresse à son amie de longues lettres, chefs-d'œuvre de truculence, de sensibilité et de poésie. Sa maîtrise en critique d'art s'affirme par les comptes rendus du Salon biennal du Louvre qu'il donne à la Correspondance littéraire, par l'Essai sur la peinture (1765), qui annonce certaines idées de Delacroix et de Baudelaire, et par le Paradoxe sur le comédien (1773). Sa création romanesque s'élargit : à La Religieuse, composée à partir de 1760, succèdent Le Neveu de Rameau, plusieurs nouvelles, et un roman entrecoupé de nouvelles, Jacques le Fataliste, rédigé de 1765 à 1773 et édité à partir de 1778 dans la Correspondance littéraire. En philosophie, le matérialisme de Diderot se confirme dans Le Rêve de d'Alembert (1769), tandis que sa morale positive et naturelle s'exprime dans le Supplément au Voyage de Bougainville (1772). Catherine II, posant à la souveraine éclairée, avait proposé à Diderot en 1762 d'achever l'Encyclopédie en Russie. Trois ans plus tard, elle achète la bibliothèque du philosophe et lui en laisse la jouissance jusqu'à sa mort. Diderot est ainsi en mesure de doter sa fille Marie-Angélique. Souffrant de la voir quitter le foyer parternel, le philosophe cherche une diversion dans le voyage, gagne Saint-Pétersbourg en 1773 et s'y installe pour cinq mois. Il presse Catherine II d'adopter un programme libéral de réformes sociales et politiques. Il revient à Paris, enchanté par l'accueil de la « Sémiramis du Nord », mais sans illusion sur la sincérité de son « despotisme éclairé ». Fatigué par ce voyage et par son intense activité, Diderot mène une vie de plus en plus calme. Il précise son matérialisme dans l'Entretien d'un philosophe avec la Maréchale de *** (1776) et il confie sa haine des tyrans dans l'Essai [...] sur les règnes de Claude et de Néron (1778). Un philosophe au service d'un tyran, la situation de Senèque n'est-elle pas la sienne ? Ce problème le hante et il remanie profondément son essai en 1782. De plus en plus affaibli, Diderot est emporté en 1784 par une attaque d'apoplexie, quelques mois après d'Alembert et son amie Sophie Volland.